研究員運(yùn)用高效液相色譜儀進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量分析工作

宮頸癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全球惡性腫瘤第三位；在中國(guó)的癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)每年宮頸癌新發(fā)病例約為10萬(wàn)，死亡約為3萬(wàn)。對(duì)于一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者，現(xiàn)有治療手段的效果都不甚滿意。本次獲批的宮頸癌適應(yīng)癥為艾帕洛利托沃瑞利單抗首個(gè)開(kāi)展、申報(bào)的適應(yīng)癥。

艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液的最大創(chuàng)新點(diǎn)，是全球首個(gè)獲批上市的PD-1/CTLA-4雙功能組合抗體（艾托組合抗體），由IgG4型PD-1抗體和IgG1型CTLA-4抗體按照特定的比例組成。“這相當(dāng)于在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)培養(yǎng)了兩種活性成分的抗體，可以協(xié)同發(fā)揮作用” 齊魯制藥集團(tuán)生物技術(shù)開(kāi)發(fā)研究院執(zhí)行院長(zhǎng)安振明介紹，“就像兩支軍隊(duì)‘協(xié)同作戰(zhàn)’，他們倆各有各自的特點(diǎn)，同時(shí)又根據(jù)實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景，也就是‘戰(zhàn)場(chǎng)’的實(shí)際情況，能夠在軍力上做合適的配比，來(lái)達(dá)到最好的協(xié)同效果?！?/p>

艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液（齊倍安?），從立項(xiàng)到研發(fā)，再到臨床、獲批，歷時(shí)7年時(shí)間。作為一個(gè)完全創(chuàng)新的技術(shù)平臺(tái)上開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥，帕洛利托沃瑞利單抗注射液的開(kāi)發(fā)研究過(guò)程中存在諸多挑戰(zhàn)。組合抗體產(chǎn)品對(duì)藥學(xué)研究有更高的要求，PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體的雙免疫治療已批準(zhǔn)用于多種晚期實(shí)體瘤的治療，然而，雙免疫治療產(chǎn)生的毒性明顯增加，亟需開(kāi)發(fā)高效低毒的雙免疫治療手段以滿足臨床需求。對(duì)此，研發(fā)團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)創(chuàng)新了組合抗體MabPair技術(shù)平臺(tái)，艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液就是MabPair平臺(tái)孕育的成果。

與常規(guī)雙特異性抗體平臺(tái)相比，MabPair組合抗體平臺(tái)開(kāi)發(fā)的藥物在結(jié)構(gòu)上更接近天然抗體，成藥性高，穩(wěn)定性好；與傳統(tǒng)的抗體聯(lián)合治療相比，有助于提升臨床療效和給藥便利性。

技術(shù)的每一次突破，都是對(duì)生命奧秘的一次深刻解讀，也是對(duì)人類(lèi)健康的一次有力守護(hù)。2019年12月，中國(guó)首款貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥（安可達(dá)?）正式獲批上市，并享有原研藥貝伐珠單抗在中國(guó)獲批的所有適應(yīng)癥。這是中國(guó)第一個(gè)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥，用于晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。

據(jù)悉，生物類(lèi)抗體藥物是一種高效、靶向精準(zhǔn)治療藥物。但我國(guó)生物類(lèi)似藥研究起步晚于歐美，多種高端生物類(lèi)抗體藥物生產(chǎn)技術(shù)掌握在歐美大藥廠手中，價(jià)格極其高昂。以貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥（安可達(dá)?）為例，這一產(chǎn)品是由一家國(guó)外制藥公司最早研發(fā)，被廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、腎癌、腦癌、宮頸癌、子宮癌等多種惡性腫瘤，與傳統(tǒng)化療相比，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。但此前，國(guó)內(nèi)僅有進(jìn)口藥品上市，價(jià)格高昂，結(jié)直腸癌患者每周期藥物治療費(fèi)用約為2萬(wàn)元，非小細(xì)胞肺癌每周期的治療費(fèi)用為5-6萬(wàn)元，年治療費(fèi)用在20-80萬(wàn)不等，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥安可達(dá)?立項(xiàng)開(kāi)發(fā)，十年磨一劍，充分證實(shí)了安可達(dá)?與原研藥貝伐珠單抗在結(jié)構(gòu)、質(zhì)量、療效、安全性、免疫原性等方面的一致性，符合我國(guó)生物類(lèi)似藥上市要求，并于2019年12月正式上市。安可達(dá)?的上市，打破了國(guó)外醫(yī)藥巨頭對(duì)該產(chǎn)品的壟斷，也使產(chǎn)品每瓶單價(jià)從5000多元降至1000多元，降幅達(dá)到70%，極大降低了國(guó)人的用藥負(fù)擔(dān)。

“抗體類(lèi)藥物關(guān)鍵技術(shù)突破及重要產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目立項(xiàng)十幾年來(lái)，科研團(tuán)隊(duì)突破了多項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。其中，突破了藥物分子正確組裝、高表達(dá)細(xì)胞株構(gòu)建與高通量篩選關(guān)鍵技術(shù)，將穩(wěn)定高產(chǎn)細(xì)胞株開(kāi)發(fā)周期由8個(gè)月縮短至3.5個(gè)月；突破了細(xì)胞培養(yǎng)基開(kāi)發(fā)核心技術(shù)，可針對(duì)不同細(xì)胞株進(jìn)行個(gè)性化培養(yǎng)基開(kāi)發(fā)，實(shí)現(xiàn)了進(jìn)口細(xì)胞培養(yǎng)基的優(yōu)質(zhì)國(guó)產(chǎn)替代，成本降低幅度不低于70%，保證了供應(yīng)鏈的安全；突破了哺乳動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)關(guān)鍵技術(shù)。

此外，科研團(tuán)隊(duì)還突破了抗體藥物臨床方案設(shè)計(jì)難題，獨(dú)創(chuàng)性地設(shè)計(jì)了國(guó)內(nèi)首個(gè)貝伐珠單抗類(lèi)似藥的臨床研究方案，建立了國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的生物大分子藥物臨床研究平臺(tái)。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)在生物藥領(lǐng)域的研究水平也達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先且與國(guó)際領(lǐng)先水平同步，不僅實(shí)現(xiàn)了重磅進(jìn)口抗體藥物的優(yōu)質(zhì)國(guó)產(chǎn)替代，更解決了臨床用藥可及性，和老百姓用藥難及用藥貴的問(wèn)題，同時(shí)輻射帶動(dòng)了山東省抗體藥物行業(yè)的快速發(fā)展。

工藝研究人員正在利用500L發(fā)酵罐進(jìn)行中試工藝放大試驗(yàn)

如今，基于抗體類(lèi)藥物關(guān)鍵技術(shù)生產(chǎn)的貝伐珠單抗（安可達(dá)?）已上市應(yīng)用接近5年，累計(jì)200多萬(wàn)腫瘤患者使用，廣泛用于非小細(xì)胞肺癌、腸癌、腎癌、腦癌、宮頸癌等。安可達(dá)?應(yīng)用范圍覆蓋全國(guó)3500多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，連續(xù)兩年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率第一，實(shí)現(xiàn)了重磅進(jìn)口藥物的優(yōu)質(zhì)國(guó)產(chǎn)替代。“今年，我們正在努力推動(dòng)安可達(dá)?的國(guó)際注冊(cè)相關(guān)工作?！饼R魯制藥集團(tuán)生物技術(shù)開(kāi)發(fā)研究院副院長(zhǎng)孫麗霞說(shuō)。

據(jù)介紹，基于該抗體技術(shù)平臺(tái)生產(chǎn)的地舒單抗、阿柏西普、曲妥珠單抗、依那西普在2023年底至2024年6月已成功上市批準(zhǔn)，并已應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥、骨巨細(xì)胞癌、眼底黃斑變性、乳腺癌、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等領(lǐng)域。這些藥物的上市極大滿足了人民臨床用藥需求，從價(jià)格和市場(chǎng)上打破了進(jìn)口品的壟斷。

2024年1月15日，齊魯制藥雷珠單抗注射液獲得歐洲藥品管理局（EMA）上市批準(zhǔn)，4月17日，該產(chǎn)品首批發(fā)貨儀式舉行，運(yùn)往英國(guó)、德國(guó)、法國(guó)、西班牙和波蘭市場(chǎng)，成為首個(gè)“出?！钡膰?guó)產(chǎn)眼科生物制劑。此外，還有多個(gè)生物藥正在開(kāi)展國(guó)際注冊(cè)。8月19日，雷珠單抗注射液（安卓明?)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局上市批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)成功獲批的雷珠單抗生物類(lèi)似藥。

而研發(fā)人員的目標(biāo)是讓中國(guó)人的“藥瓶子”緊緊攥在自己手里?！拔覀儗⒊掷m(xù)打造更多強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力的差異化產(chǎn)品管線，以科技創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)企業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，源源不斷地為患者提供優(yōu)質(zhì)國(guó)產(chǎn)好藥，為健康中國(guó)建設(shè)持續(xù)貢獻(xiàn)力量?！睂O麗霞表示。隨著科技的不斷進(jìn)步和產(chǎn)業(yè)的持續(xù)發(fā)展，抗體類(lèi)藥物將在更多領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，為人類(lèi)健康事業(yè)貢獻(xiàn)更多的力量與智慧。