PD-L1是目前臨床上應用最廣泛的腫瘤免疫治療生物標志物之一。靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點具有廣譜抗腫瘤效果，但并非所有患者都能響應抗PD-1/PD-L1免疫療法，且部分患者在免疫治療后發(fā)生獲得性耐藥。已有研究表明，PD-L1表達水平與腫瘤的免疫治療抵抗性及不良預后密切相關，因此深入了解PD-L1的調節(jié)機制可能為癌癥治療提供新策略。
近期，四川大學研究團隊在《Cell Chemical Biology》發(fā)表了題為“Genetically incorporated crosslinkers identify regulators of membrane protein PD-L1 in mammalian cells”的研究論文。研究人員利用遺傳編碼蛋白質光交聯劑結合共價交聯、串聯變性純化和蛋白質組學，在哺乳動物細胞HEK293T中引入非天然氨基酸Azi的膜蛋白PD-L1突變體，在生理條件下研究PD-L1-I247Azi的相互作用蛋白組，成功鑒定腫瘤細胞中高表達的PGRMC1為PD-L1互作蛋白。
研究人員通過shRNA敲低RKO細胞和MDA-MB-231細胞的PGRMC1發(fā)現，PD-L1表達水平降低，T細胞介導的殺傷力提高，但沒有影響腫瘤細胞中蛋白MHC-I的表達。在PGRMC1敲低細胞中回補PGRMC1后，PD-L1蛋白表達水平恢復。以上結果證實，PGRMC1正調控癌癥細胞中PD-L1的表達以減輕T細胞毒性。
同時，研究人員發(fā)現PGRMC1偏向與非糖基化PD-L1結合，隨后證實在PGRMC1敲低細胞中，PD-L1泛素水平顯著增加，而非糖基化PD-L1-N4Q與GSK3β的相互作用增強，GSK3β的下游調控蛋白β-TrCP與PD-L1-N4Q的相互作用增強。以上結果表明，PGRMC1通過調節(jié)GSK3β通路介導PD-L1降解。
綜上所述，該研究利用遺傳密碼子拓展技術捕捉到PD-L1-I247Azi相互作用蛋白組，闡釋了PGRMC1通過GSK3β-β-TrCP調控PD-L1表達，進而影響腫瘤細胞與PD-1的結合能力和T細胞介導的免疫逃逸機制，為臨床靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點聯合其他藥物治療癌癥患者提供了新思路。
注：此研究成果摘自《Cell Chemical Biology》，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。
