NMDA（N-methyl-D-aspartic acid）受體是大腦中最重要的興奮性谷氨酸門控離子通道，可介導突觸傳遞和可塑性，調控神經(jīng)發(fā)育學習記憶等多種腦功能。其功能異常涉及諸多神經(jīng)或精神疾病的發(fā)生發(fā)展，是藥物研發(fā)的重要靶點。NMDA受體通常由兩個必需GluN1亞基和兩個可變GluN2（2A-2D）亞基組裝成異源四聚體通道。不同NMDA受體亞型在表達分布和生物物理學性質上具有多樣性，但目前人類對于決定這些功能多樣性的分子基礎知之甚少。

近日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心研究團隊揭示了GluN1-N2D亞型NMDA受體在激動劑、競爭性拮抗劑和“可變剪接5號外顯子”結合狀態(tài)下的構象特點及轉換機制。該團隊創(chuàng)新性地在激動劑結合域的相互作用交界面引入了一對二硫鍵，發(fā)現(xiàn)這種交聯(lián)能顯著性提高GluN1-N2D受體的通道活性，進而揭示了GluN1-N2D亞型的門控機制及決定其生物物理特征的結構基礎。該團隊還發(fā)現(xiàn)，在小腦高表達的GluN1-N2C受體采取了獨特的非對稱構象，這一特性也決定了亞基選擇性抑制劑PYD-106只能結合相同基因編碼的兩個GluN2C中的一個亞基。此外，研究團隊還解析了在小腦顆粒細胞中高表達的三異四聚GluN1-N2A-N2C受體的三維結構，并發(fā)現(xiàn)其中的GluN2A和GluN2C亞基分別整合了對應二異四聚體中的一個單體構象。相關發(fā)現(xiàn)對于深度理解大腦中不同亞型NMDA受體的功能多樣性及研發(fā)亞型選擇性小分子藥物提供了理論基礎。相關研究結果于2023年3月23日以“Distinct structure and gating mechanism in diverse NMDA receptors with GluN2C and GluN2D subunits”為題發(fā)表在《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上。

注：此研究成果摘自《Nature Structural & Molecular Biology》，文章內容不代表本網(wǎng)站觀點和立場。