湖南省科學(xué)技術(shù)杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)獲得者周宏灝院士——

揭開(kāi)每個(gè)人基因背后的用藥秘密

    簡(jiǎn)介

    周宏灝，男，1939年出生于長(zhǎng)沙，中國(guó)工程院院士，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院終身教授，中南大學(xué)臨床藥理研究所所長(zhǎng)、中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所所長(zhǎng)，國(guó)家衛(wèi)健委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)培訓(xùn)基地負(fù)責(zé)人。多年來(lái)從事藥物反應(yīng)性種族與個(gè)體差異遺傳機(jī)制與轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究，是我國(guó)遺傳藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)的開(kāi)拓者和奠基人。率先提出和推動(dòng)“量體裁衣”個(gè)體化藥物治療，創(chuàng)建我國(guó)首個(gè)個(gè)體化用藥咨詢中心，開(kāi)發(fā)首張個(gè)體化用藥基因芯片，并推動(dòng)我國(guó)個(gè)體化醫(yī)學(xué)分子檢測(cè)的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化國(guó)家管理，先后獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)等國(guó)家級(jí)和省部級(jí)獎(jiǎng)勵(lì)20余項(xiàng)。在包括《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在內(nèi)的國(guó)際SCI期刊上發(fā)表論文440余篇，出版中、英文專著和醫(yī)院校教材10余部。

    故事

    從繁忙喧鬧的長(zhǎng)沙湘雅路，走進(jìn)百年歷史的湘雅醫(yī)學(xué)院老院子，很快歸于寧?kù)o。周宏灝院士的辦公室，就在一棟不起眼的老樓里。

    擺滿整整一面墻的書，默默陪伴著主人。從當(dāng)年的臨床醫(yī)生，到桃李滿天下的師者、遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的開(kāi)拓者，書本的力量一直都在周宏灝心中。他開(kāi)創(chuàng)的研究領(lǐng)域，更從著書立說(shuō)走向了應(yīng)用。越來(lái)越多的跟隨者正在投身這場(chǎng)人類用藥革命的研究，先測(cè)基因再用藥的精準(zhǔn)醫(yī)療模式正在惠及更多的患者。

    站在辦公室外露臺(tái)的暖陽(yáng)中，周宏灝對(duì)記者說(shuō)：“1983年，我的腦子里就有了這個(gè)想法，30多年就做了個(gè)體化醫(yī)療這件事。最滿意的成果是什么？還沒(méi)有，在后面。”  

    為了搞清楚臨床咨詢時(shí)遇到的一個(gè)用藥疑問(wèn)，開(kāi)創(chuàng)了遺傳藥理學(xué)研究，一篇論文改寫了多國(guó)新藥申報(bào)指南    

    出生在教育世家的周宏灝，上世紀(jì)50年代選擇了學(xué)醫(yī)。1983年，他在香港大學(xué)做訪問(wèn)學(xué)者時(shí)，每周有半天時(shí)間看高血壓門診。一個(gè)有趣的現(xiàn)象，吸引了他。

    同樣的病情、同樣的藥物，英國(guó)人所需的有效劑量是中國(guó)人的2倍甚至8倍之多。當(dāng)時(shí)，對(duì)此的普遍解釋是中國(guó)人的體重比英國(guó)人輕，因?yàn)椤绑w重論”是已被國(guó)際醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)同的“真理”。

    但周宏灝提出疑問(wèn)：“體重差距不可能有2到8倍這么大??！會(huì)不會(huì)有一個(gè)規(guī)律性的因素或者機(jī)制引起藥物反應(yīng)的種族差異呢？”他決定探索下去。

    要證明自己的猜想，就得找到愿意接受觀察的不同人種樣本，拿出實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

    沒(méi)想到，研究從香港做到了美國(guó)?！爱?dāng)時(shí)在香港的白種人樣本太少，而到了美國(guó)，找到華人樣本又很難?！被貞洰?dāng)年，周宏灝院士坦言艱辛。

    他認(rèn)準(zhǔn)的事，再大的困難也不會(huì)放棄。在美國(guó)的范德比爾大學(xué)，周宏灝經(jīng)過(guò)幾年攻關(guān)，用數(shù)據(jù)證實(shí)了黃種人和白種人對(duì)藥物代謝和敏感性均有顯著差異，并最終系統(tǒng)闡明了藥物反應(yīng)種族差異的機(jī)制。這篇研究論文發(fā)表后，被國(guó)際同行譽(yù)為“藥物反應(yīng)種族差異的經(jīng)典研究”和“遺傳藥理學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)里程碑”。

    “美國(guó)FDA首先修改了指南，規(guī)定新藥臨床試驗(yàn)和國(guó)外藥品注冊(cè)需要考慮種族因素，要求臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)一定要有不同人種的樣本?！敝芎隇菏空f(shuō)，其他國(guó)家隨后也修改了相關(guān)指南。    

    發(fā)現(xiàn)個(gè)體之間的用藥差異，研制出有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的世界上首張個(gè)體化用藥基因芯片，開(kāi)創(chuàng)了基因?qū)騻€(gè)體化用藥新時(shí)代   

    1991年，周宏灝放棄國(guó)外優(yōu)厚的條件，回到了湖南醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院），建成國(guó)內(nèi)第一個(gè)臨床藥理研究所。

    研究該往何處走？周宏灝又有了一個(gè)大膽的猜想。既然世界不同種族的人用藥有差異，那么中國(guó)不同民族之間、不同個(gè)體之間用藥會(huì)不會(huì)也有差異？

    “我?guī)е鴮W(xué)生到全國(guó)各地調(diào)查，多次乘坐舊吉普車沿著懸崖峭壁在盤山公路上顛簸，走訪苗、侗、土家族群眾的寨子，采集他們的血樣、尿樣。”周宏灝院士回憶。 

    就這樣，歷時(shí)20年，先后采集了4950人用藥后樣品，對(duì)漢、侗、苗、白和傣等5個(gè)民族的藥物代謝酶活性和基因分布頻率進(jìn)行了系統(tǒng)的遺傳學(xué)研究，還進(jìn)一步研究了遺傳變異和環(huán)境因素的相互作用對(duì)藥物代謝的影響。

    “研究結(jié)果確證了我們的想法。在排除了年齡、不同種族間的藥物代謝差異后，我們發(fā)現(xiàn)在同一種族內(nèi)的個(gè)體間差異更為重要和顯著，在用藥的跨度上更大。做多了就找到了規(guī)律性。根據(jù)基因-劑量效應(yīng)，大體上知道劑量高低水平，并開(kāi)始根據(jù)遺傳來(lái)調(diào)整用藥。”周宏灝院士感慨，靈感還是來(lái)源于科學(xué)的思路和實(shí)踐。

    “同樣一杯酒，三個(gè)人喝。有的醉了，有的喝得剛剛好，有的沒(méi)喝夠。差別背后是三人體內(nèi)代謝酒精的酶的數(shù)量不一樣，根本的原因是基因有差異。”周宏灝院士深入淺出地解說(shuō)道，每個(gè)人用藥時(shí)的安全性和療效有差異，背后的根源也是基因。

    2005年，世界上首張個(gè)體化用藥基因芯片在周宏灝的實(shí)驗(yàn)室問(wèn)世。它可以直接檢測(cè)藥物代謝酶和受體的基因變異。只要在用藥之前找到這些有意義的基因變異，就可以根據(jù)檢測(cè)的結(jié)果來(lái)調(diào)整用藥劑量，或者選擇所用藥物。很快，國(guó)內(nèi)首家基于藥物相關(guān)基因用藥的個(gè)體化用藥咨詢指導(dǎo)中心，在湘雅三醫(yī)院建成。     

    “我喜歡做有挑戰(zhàn)的事。科研很難，一輩子能做成一件事不容易，再大的困難也要做。”      

    開(kāi)創(chuàng)性的工作，遇到的溝溝坎坎往往更多。

    “研究之初，我專攻的是遺傳藥理學(xué)，別人問(wèn)我做這個(gè)有什么用呢？我說(shuō)為了以后個(gè)體化用藥，但當(dāng)時(shí)卻不知具體應(yīng)如何操作?！敝芎隇菏炕仡櫶剿髀飞系睦щy說(shuō)，后來(lái)搞個(gè)體化用藥基因芯片，全世界都沒(méi)有的，國(guó)家也沒(méi)有相關(guān)指南，又一步步推動(dòng)著國(guó)家完善了管理。

    “我喜歡做有挑戰(zhàn)的事?？蒲泻茈y，一輩子能做成一件事不容易，再大的困難也要做?！敝芎隇菏恐鲃?dòng)向記者分享他的體會(huì)，“就怕這里搞下那里搞下，什么都搞不成。困難什么時(shí)候都有，努力去克服就好?！?/p>

    前幾年，周宏灝院士的一項(xiàng)“個(gè)體化醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)技術(shù)”成果轉(zhuǎn)讓成功，7件發(fā)明專利和40項(xiàng)應(yīng)用技術(shù)共獲技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)2.2億元。

    “我最欣慰的是，開(kāi)創(chuàng)的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療理念、模式已經(jīng)被越來(lái)越多的人接受，并深入到醫(yī)療過(guò)程的很多環(huán)節(jié)，像腫瘤的靶向治療，現(xiàn)在一些縣級(jí)醫(yī)院也可以做基因檢測(cè)了?！敝芎隇菏窟€透露，他的團(tuán)隊(duì)正在挑戰(zhàn)更復(fù)雜的研究，也就是在基因變異這項(xiàng)單個(gè)因子的基礎(chǔ)上綜合考慮年齡、性別、合并疾病等多個(gè)因子對(duì)藥物安全性和有效性的影響，進(jìn)一步提高個(gè)體化醫(yī)療的精準(zhǔn)度。

    教了40多年書的周宏灝，很喜歡和學(xué)生們?cè)谝黄稹?/p>

    一次課題組會(huì)上，有學(xué)生抱怨數(shù)據(jù)分析困難，想將結(jié)果中一組偏離較大的數(shù)據(jù)舍棄。看到這一幕，周宏灝立即找出自己曾經(jīng)的研究課題結(jié)果展示給大家。正當(dāng)所有人都一頭霧水時(shí)，他緩緩說(shuō)道：“我能找到新的基因突變位點(diǎn)，就是因?yàn)楫?dāng)年沒(méi)有放棄分析和研究那個(gè)偏離值最大的數(shù)據(jù)?！?/p>

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