細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是由gasdermin介導(dǎo)的裂解性的程序性細(xì)胞死亡方式。Gasdermin D（GSDMD）在宿主抵抗病原體免疫中發(fā)揮重要作用。在經(jīng)典的細(xì)胞焦亡中，焦亡刺激誘導(dǎo)炎癥小體激活后，GSDMD被炎性caspase剪切，釋放出活性氨基末端片段（GSDMD-NT）；進(jìn)而，GSDMD-NT轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)膜，發(fā)生構(gòu)象變化并寡聚，形成一個(gè)插膜的孔狀結(jié)構(gòu)。通過該孔道，細(xì)胞分泌大量促炎細(xì)胞因子，引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)免疫細(xì)胞發(fā)生焦亡。

　　GSDMD作為介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵因子，其剪切和寡聚受到嚴(yán)密調(diào)控。盡管體外的結(jié)構(gòu)研究已表征GSDMD和caspase之間的相互作用，但尚不清楚焦亡刺激后酶-底物復(fù)合物如何形成。此外，體外實(shí)驗(yàn)證明GSDMD-NT具有脂質(zhì)結(jié)合能力和寡聚化能力，而細(xì)胞內(nèi)GSDMD的剪切、質(zhì)膜轉(zhuǎn)位和寡聚如何在時(shí)間和空間上被協(xié)調(diào)是領(lǐng)域內(nèi)尚未研究的問題。

　　3月27日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超團(tuán)隊(duì)在《自然-細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）上發(fā)表了題為A palmitoylation-depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis的研究論文，揭示了由S-棕櫚?；?/span>-去棕櫚?；恿閷?dǎo)的細(xì)胞焦亡調(diào)控機(jī)制。這一接力機(jī)制以時(shí)空依賴性的方式控制GSDMD的剪切、質(zhì)膜轉(zhuǎn)位和寡聚。

　　S-棕櫚酰化是通過硫酯鍵將棕櫚酸共價(jià)連接到蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基上的翻譯后修飾，可增加蛋白質(zhì)的疏水性，從而調(diào)控蛋白質(zhì)的膜易位、膜結(jié)合、構(gòu)象變化、穩(wěn)定性以及與其他蛋白質(zhì)的相互作用等過程。多種刺激可觸發(fā)蛋白質(zhì)發(fā)生棕櫚酰化和去棕櫚?；灶愃频鞍踪|(zhì)磷酸化和泛素化的方式調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能。

　　研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞焦亡過程中，鼠源GSDMD在氨基末端結(jié)構(gòu)域的保守Cys192殘基上發(fā)生可逆性S-棕櫚酰化修飾。在巨噬細(xì)胞中，多種刺激均會(huì)誘導(dǎo)GSDMD發(fā)生棕櫚酰化。該過程由棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶DHHC7介導(dǎo)。這種修飾增強(qiáng)了GSDMD與caspase的相互作用，促進(jìn)了GSDMD的剪切。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，棕櫚?；軌蛟诳臻g上促進(jìn)剪切后形成的活性GSDMD-NT從細(xì)胞質(zhì)易位到細(xì)胞質(zhì)膜上。

　　鑒于棕櫚?；揎棿龠M(jìn)GSDMD的剪切和膜易位進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞焦亡，研究預(yù)期去棕櫚酰化修飾應(yīng)抑制細(xì)胞焦亡，即抑制去棕櫚酰化修飾促進(jìn)細(xì)胞焦亡。然而，敲除具有去棕櫚?；饔玫孽；蝓ッ?/span>APT2卻抑制細(xì)胞焦亡，但不影響GSDMD的剪切以及GSDMD-NT的膜易位。這引起研究人員關(guān)注到與成孔活性直接關(guān)聯(lián)的GSDMD-NT的寡聚。分析發(fā)現(xiàn)，GSDMD-NT可由定位于細(xì)胞質(zhì)膜上的APT2去除棕櫚?；鶊F(tuán)，釋放出Cys192殘基，促進(jìn)其他修飾如活性氧ROS對(duì)Cys192位點(diǎn)的氧化作用，從而介導(dǎo)GSDMD-NT的寡聚。因此，GSDMD的棕櫚?；腿プ貦磅；兄诖龠M(jìn)細(xì)胞焦亡。研究顯示，抑制棕櫚?；蛘呷プ貦磅；^程均可有效保護(hù)小鼠免受脂多糖LPS誘導(dǎo)的膿毒性休克，并能夠以GSDMD依賴的方式增加小鼠對(duì)細(xì)菌感染的敏感性。

　　上述研究揭示了DHHC7介導(dǎo)的棕櫚?；?/span>APT2介導(dǎo)的去棕櫚酰化以接力的方式在時(shí)間和空間上調(diào)控GSDMD的剪切、膜易位和寡聚，從而促進(jìn)GSDMD的激活和細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制。該研究有望為以蛋白棕櫚?；瘎?dòng)態(tài)修飾為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)和感染性疾病治療的策略提供科學(xué)依據(jù)。

“棕櫚?；?/span>-去棕櫚酰化接力”時(shí)空依賴性地調(diào)控GSDMD剪切、膜轉(zhuǎn)運(yùn)和寡聚的分子機(jī)制模式圖