將現(xiàn)有藥物用于新的臨床適應(yīng)癥的前景誘人：對(duì)于已被證明對(duì)人類安全的藥物，可以進(jìn)行快速的臨床轉(zhuǎn)化，如阿司匹林和二甲雙胍。
　　近日，發(fā)表在Nature Cancer上的一項(xiàng)新研究中，來自美國(guó)麻省理工學(xué)院（MIT）布羅德研究所和哈佛大學(xué)和達(dá)納-法伯癌癥研究所的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，用于治療糖尿病、炎癥、酗酒、甚至是犬類關(guān)節(jié)炎的藥物也可以殺死實(shí)驗(yàn)室里的癌細(xì)胞。
　　研究人員系統(tǒng)地分析了幾千種已開發(fā)的藥物化合物，發(fā)現(xiàn)了近50種此前未識(shí)別出具有抗癌活性的物質(zhì)。這一驚人的的發(fā)現(xiàn)還揭示出新的藥物機(jī)制和靶點(diǎn)，為加速開發(fā)抗癌新藥或重新利用現(xiàn)有藥物治療癌癥提供了可能。
　　該研究通訊作者、布羅德研究所負(fù)責(zé)人兼首席科學(xué)官、哈佛醫(yī)學(xué)院兒科教授Todd Golub說：“我們本以為能找到一種具有抗癌功能的化合物就已經(jīng)很幸運(yùn)了，但我們卻驚訝地發(fā)現(xiàn)了這么多的化合物?！?BR>　　這是迄今為止利用布羅德研究所藥物再利用中心的最大規(guī)模研究，該中心目前收集了6000多種已獲FDA批準(zhǔn)或已在臨床試驗(yàn)中證明安全的藥物和化合物（在研究進(jìn)行時(shí)，該中心包含4518種藥物）。這項(xiàng)研究也標(biāo)志著研究人員首次針對(duì)絕大部分非癌癥藥物的整合進(jìn)行了抗癌能力的篩選。
　　從歷史上看，科學(xué)家們的確偶然發(fā)現(xiàn)了一些現(xiàn)有藥物的新用途，例如發(fā)現(xiàn)阿司匹林對(duì)心血管的益處。該研究第一作者、達(dá)納-法伯癌癥研究所的腫瘤學(xué)家、Golub實(shí)驗(yàn)室的研究員、藥物再利用中心的聯(lián)合創(chuàng)始人Steven Corsello說：“我們創(chuàng)建了藥物再利用中心，是讓研究人員能夠以更慎重的方式做出這些意外發(fā)現(xiàn)?！?BR>　　研究人員使用來自布羅德研究所癌細(xì)胞系百科全書（CCLE）中的578種人類癌細(xì)胞系測(cè)試藥物再利用中心的所有化合物。 他們使用了Golub實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的一種名為PRISM的分子條形碼方法，用DNA條形碼標(biāo)記每個(gè)細(xì)胞系，這樣就可以在每個(gè)培養(yǎng)皿中匯集多個(gè)細(xì)胞系，從而更快地進(jìn)行更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)。然后，研究團(tuán)隊(duì)將每一組編碼過條形碼的細(xì)胞暴露在一個(gè)來自“再利用庫”中的單一化合物中，并測(cè)量了癌細(xì)胞的存活率。
　　他們發(fā)現(xiàn)了將近50種非癌癥藥物（包括最初開發(fā)用來降低膽固醇或減輕炎癥的）殺死了一些癌細(xì)胞，而不會(huì)影響其他的細(xì)胞。
　　一些化合物以意想不到的方式殺了死癌細(xì)胞。
　　Corsello說：“大多數(shù)現(xiàn)有的抗癌藥物都是通過阻斷蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的，但是我們發(fā)現(xiàn)，這些化合物也可以通過其他機(jī)制起作用?！彼屯聜兇_定的40多種藥物中，有一些似乎不是通過抑制蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，而是激活蛋白質(zhì)或穩(wěn)定蛋白質(zhì)之間的相互作用來發(fā)揮作用。例如，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，十多種非腫瘤藥物通過穩(wěn)定PDE3A與另一種名為SLFN12的蛋白質(zhì)之間的相互作用而殺死表達(dá)PDE3A的癌細(xì)胞，這些藥物機(jī)制是以前是未知的。
　　Corsello說，與不基于細(xì)胞的傳統(tǒng)高通量篩選方法相比，該研究中使用的基于細(xì)胞的方法（可測(cè)量細(xì)胞存活率）更容易發(fā)現(xiàn)這些意外的藥物機(jī)制。
　　在研究中，大多數(shù)殺死癌細(xì)胞的非腫瘤藥物都是通過與以前未識(shí)別的分子靶點(diǎn)相互作用而起作用的。例如，原本計(jì)劃用于人類但被批準(zhǔn)用于治療犬類關(guān)節(jié)炎的抗炎藥替泊沙林（tepoxalin），通過靶向細(xì)胞中過度表達(dá)MDR1蛋白質(zhì)的未知靶點(diǎn)而殺死癌細(xì)胞，該蛋白通常會(huì)導(dǎo)致對(duì)化療藥物的抗性。
　　研究人員還可以通過查看CCLE數(shù)據(jù)庫中包含的基因組特征（例如突變和甲基化水平）來預(yù)測(cè)某些藥物是否可以殺死特定細(xì)胞系。這表明這些特征在未來可以作為生物標(biāo)志物用以識(shí)別最有可能從某些藥物中受益的患者。例如，治療酒精依賴的藥物雙硫侖（Antabuse）能夠殺死攜帶導(dǎo)致金屬硫蛋白耗盡的突變細(xì)胞系。最初開發(fā)用于治療糖尿病的含釩化合物能夠殺死表達(dá)硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC26A2的癌細(xì)胞。
　　Corsello說：“基因組特征為我們提供了有關(guān)藥物作用方式的一些初步假設(shè)，然后我們可以在實(shí)驗(yàn)室中研究這些藥物。對(duì)這些藥物殺死癌細(xì)胞方式的理解為我們開發(fā)新療法提供了一個(gè)起點(diǎn)?！?BR>　　研究人員希望能夠利用更多的癌細(xì)胞系研究“藥物再利用中心”數(shù)據(jù)庫中的化合物，并使該數(shù)據(jù)庫包括更多在人體中經(jīng)過測(cè)試的化合物。研究團(tuán)隊(duì)還將繼續(xù)分析這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，并已將這些數(shù)據(jù)與科學(xué)界公開共享（https://depmap.org），以更好地理解驅(qū)動(dòng)這些化合物的選擇性活性的因素。
　　Corsello說：“這是一個(gè)很好的初始數(shù)據(jù)集，在未來擴(kuò)展這個(gè)數(shù)據(jù)庫肯定會(huì)帶來更大的益處?！?/P>

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-019-0018-6

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