2019年10月8日，美國貝勒醫(yī)學(xué)院Joshua Shulman教授課題組在Cell Reports發(fā)表題為Tau-mediated Disruption of the Spliceosome Triggers Cryptic RNA-splicing and Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease的文章，進一步揭示了RNA剪接在Tau蛋白引起的阿爾茲海默癥重要影響。
　　研究人員發(fā)現(xiàn)在患有阿爾茲海默癥的人腦死亡標(biāo)本中可溶性Tau蛋白的免疫共沉淀蛋白組中同樣存在多種RNA剪接體核心成分（U1A，U1-70K，SmB，SmD2，SmD3等）。結(jié)合之前的研究結(jié)果表明，可溶性的低聚物Tau蛋白和難溶性的纖維Tau蛋白都有可能與RNA剪接成分存在相互作用。利用阿爾茲海默癥Tau蛋白果蠅模型證實了多種RNA剪接體核心成分與Tau蛋白存在遺傳相互作用。這種相互作用可能與RNA剪接體核心成分的合成能力或穩(wěn)定性降低有關(guān)，因為在Tau蛋白果蠅模型中多種RNA剪接體核心成分的蛋白含量降低。
　　那么RNA剪接失調(diào)是否是引起神經(jīng)退行性表型的充分條件呢？研究人員以RNA剪接體核心成分之一SmB為對象，生成了SmB突變果蠅，并檢測了該果蠅的多種神經(jīng)退行性相關(guān)表型，包括其生存能力降低、運動能力降低和神經(jīng)細(xì)胞丟失，與阿爾茲海默癥Tau蛋白果蠅模型非常相似。在SmB突變果蠅中恢復(fù)SmB的表達(dá)能夠完全抑制上述神經(jīng)退行性表型。
　　最后，研究人員利用深度RNA測序探索了阿爾茲海默癥Tau蛋白果蠅模型轉(zhuǎn)錄組中是否存在剪接錯誤的情況。通過由貝勒醫(yī)學(xué)院Liu教授課題組發(fā)明的新型生物信息學(xué)檢測方法發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白能夠引起大量的隨年齡和Tau蛋白毒性遞增的剪接錯誤。對剪接錯誤的基因結(jié)構(gòu)特性分析指出，Tau蛋白果蠅模型中的剪接錯誤和SmB突變果蠅中的剪接錯誤非常相似，表明Tau蛋白引起的剪接錯誤很可能由RNA剪接失活產(chǎn)生。同時，研究人員對上百個阿茲海默癥人腦死亡標(biāo)本的RNA測序轉(zhuǎn)錄組進行了生物信息學(xué)分析，進一步證實了剪接錯誤與Tau蛋白病理表現(xiàn)呈顯著正相關(guān)。
　　綜上所述，通過結(jié)合對阿茲海默癥人腦死亡標(biāo)本和果蠅模型的研究，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一個由RNA剪接失調(diào)引起的阿茲海默癥病理模型。簡單來說，在阿茲海默癥中可溶性或難溶性Tau蛋白與RNA剪接體的核心成分相互作用，影響RNA剪接體的正常功能，從而引起全轉(zhuǎn)錄組范圍的大量剪接錯誤，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞丟失以及各種神經(jīng)退行性表型。該研究不僅生成了新的RNA剪接相關(guān)果蠅模型，發(fā)明了新的RNA剪接生物信息學(xué)檢測方法，更為阿茲海默癥的病理研究和臨床治療提供了新的思路。
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