近日，來(lái)自意大利Humanitas University的Alberto Mantovani和Sebastien Jaillon在Cell雜志上發(fā)表文章Neutrophils Driving Unconventional T Cells Mediate Resistance against Murine Sarcomas and Selected Human Tumors。文章揭示中性粒細(xì)胞通過(guò)IL-12調(diào)控CD4-CD8-非常規(guī)αβT細(xì)胞極化，產(chǎn)生IFN-γ，介導(dǎo)抗腫瘤免疫；同時(shí)在部分腫瘤患者中，中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和I型免疫反應(yīng)、良好臨床療效呈現(xiàn)相關(guān)性。
　　首先，研究人員敲除G-CSF-R（Csf3r-/-）造成小鼠外周血的中性粒細(xì)胞顯著減少。在3-MCA誘導(dǎo)肉瘤模型中，Csf3r-/-小鼠發(fā)生腫瘤時(shí)間更早、生長(zhǎng)更快、重量增加更多；將骨髓中Csf3+/+中性粒細(xì)胞回輸?shù)紺sf3r-/-負(fù)瘤小鼠有效限制腫瘤生長(zhǎng)。野生型Csf3+/+小鼠的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）上調(diào)CD11b、CD54表達(dá)，并且下調(diào)CD62L，顯示出激活的狀態(tài)。Csf3r-/-導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）偏向于M2活化狀態(tài)，下調(diào)IL12a、IL12b的表達(dá)。Csf3r-/-負(fù)瘤小鼠中IL12p70、IFNγ減少，研究表明TAMs與TANs共同合作誘導(dǎo)產(chǎn)生IL12p70、IFNγ，促進(jìn)IFNγ依賴的抗腫瘤免疫。
　　中性粒細(xì)胞在3-MCA誘導(dǎo)肉瘤模型中發(fā)揮抗腫瘤免疫，且依賴于IFNγ，那么IFNγ主要是何種細(xì)胞分泌？腫瘤環(huán)境中的T細(xì)胞是IFNγ的主要來(lái)源，而Csf3r-/-負(fù)瘤小鼠中只有CD4-CD8-非常規(guī)αβT細(xì)胞(UTCαβ)下調(diào)IFNγ表達(dá)。并且Csf3r-/-導(dǎo)致UTCαβ下調(diào)T-bet、Eomes，上調(diào)Rorγt表達(dá)，偏向于3型活化狀態(tài)。進(jìn)一步分群后發(fā)現(xiàn)，Csf3r-/-小鼠腫瘤中iNKT、MAIT和DNTαβ增多，但只有DNTαβ的活化狀態(tài)改變，偏向于3型；在腫瘤發(fā)生早期和晚期回輸中性粒細(xì)胞均能夠驅(qū)動(dòng)DNTαβ的1型活化狀態(tài)。研究人員分離Csf3r+/+、Csf3-/-小鼠腫瘤中的UTCαβ，用單細(xì)胞測(cè)序分析UTCαβ亞型的多樣性。鑒定出12個(gè)cluster，其中cluster 1和3分別對(duì)應(yīng)著MAIT細(xì)胞表型和3型活化狀態(tài)的Rorγt+ DNTαβ，在Csf3r-/-中富集；cluster 2和4表現(xiàn)為I型活化狀態(tài)的T-bet+DNTαβ和高表達(dá)Ly49家族基因，在Csf3r+/+中富集，與前面的表型一致。將DNTαβ和腫瘤細(xì)胞同時(shí)接種能夠有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)，表現(xiàn)出抗腫瘤功能。
　　中性粒細(xì)胞如何調(diào)控UTCαβ的活化狀態(tài)？相比于conventional T細(xì)胞，UTCαβ高表達(dá)Il12rb1、Il12rb2（編碼IL-12受體）、Il1r5、Il1r7（編碼IL-18受體）基因。IL-12和IL-18刺激UTCαβ產(chǎn)生更多的IFNγ，中和IL-12p70則誘導(dǎo)Csf3r+/+ UTCαβ向T-betlow表型分化。中性粒細(xì)胞顯著提高巨噬細(xì)胞分泌IL-12的能力，分泌的IL-12量足夠誘導(dǎo)UTCαβ產(chǎn)生IFNγ，但不足以誘導(dǎo)conventional T產(chǎn)生IFNγ。
　　最后，研究人員檢測(cè)未分化的多形肉瘤（UPS）病人樣本，發(fā)現(xiàn)I型免疫反應(yīng)基因、IFNγ和良好的預(yù)后相關(guān)；CSF3R表達(dá)和UPS病人整體生存率提高相關(guān)；TANhigh的病人比TANlow有更長(zhǎng)的生存期。CSF3R高表達(dá)和I型免疫反應(yīng)基因、IFNG表達(dá)正相關(guān)。在結(jié)直腸癌病人（CRC）中觀察到類似的現(xiàn)象。提示中性粒細(xì)胞-I型免疫反應(yīng)在部分類型的人類腫瘤，特別是UPS和CRC，有抗腫瘤免疫功能。
　　本工作揭示了腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12，誘導(dǎo)UTCαβ進(jìn)入I型活化狀態(tài)，釋放IFNγ，發(fā)揮抗腫瘤免疫功能。這和之前將中性粒細(xì)胞作為腫瘤促進(jìn)因子的報(bào)道不同，為認(rèn)識(shí)腫瘤微環(huán)境中性粒細(xì)胞的功能提供了新的角度。
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