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2019年9月17日，梅奧診所（Mayo Clinic）的孫杰團(tuán)隊(duì)在Immunity 期刊上發(fā)表了題為“The transcription factor Bhlhe40 programs mitochondrial regulation of resident CD8+ T cell fitness and functionality”的論文，闡明了在轉(zhuǎn)錄因子Bhlhe40調(diào)控下的一系列表觀遺傳修飾與代謝過(guò)程對(duì)于Trm與TIL細(xì)胞發(fā)揮功能和免疫檢查點(diǎn)阻斷治療響應(yīng)性有重要作用，并根據(jù)這一機(jī)制，通過(guò)體外篩選獲得了一組促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞組織駐留功能從而有效抑制實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)的小分子化合物，有望對(duì)腫瘤免疫治療起到有效促進(jìn)。
首先通過(guò)對(duì)腫瘤病人臨床樣本以及小鼠CD8+ T細(xì)胞分析，研究者發(fā)現(xiàn)相較于循環(huán)或免疫器官中的CD8+ T細(xì)胞，Trm與TIL細(xì)胞均高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Bhlhe40及其相關(guān)基因簇。對(duì)于Bhlhe40缺失小鼠進(jìn)行病毒感染以及腫瘤接種，研究者發(fā)現(xiàn)在流感病毒感染過(guò)程中，Bhlhe40缺失并不影響效應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞與脾臟記憶性CD8+ T細(xì)胞的功能，卻特異性地降低了肺中的Trm細(xì)胞數(shù)量，從而使得Bhlhe40缺失小鼠在二次流感感染中難以得到由Trm細(xì)胞介導(dǎo)的有效保護(hù)。而在皮下接種腫瘤實(shí)驗(yàn)中， 作者發(fā)現(xiàn)Bhlhe40缺失CD8+ T細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)后期顯示出了較差的抗腫瘤能力，從而難以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)對(duì)于Bhlhe40上游信號(hào)分析，作者發(fā)現(xiàn)PD-1-PD-L1信號(hào)通路顯著抑制Bhlhe40表達(dá)，并且Bhlhe40缺失的荷瘤小鼠對(duì)于PD-L1抗體治療并不響應(yīng)，這也預(yù)示Bhlhe40在TIL細(xì)胞中的表達(dá)水平有潛力成為免疫檢查點(diǎn)阻斷治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
作者進(jìn)一步對(duì)Bhlhe40的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，通過(guò)RNA-seq以及代謝組學(xué)分析， 作者發(fā)現(xiàn)Bhlhe40作為轉(zhuǎn)錄因子，可以結(jié)合在一系列線粒體相關(guān)基因啟動(dòng)子上，從而調(diào)控線粒體氧化呼吸功能；Bhlhe40缺失CD8+ T細(xì)胞下調(diào)了包括三羧酸循環(huán)等線粒體代謝途徑，從而使得代謝中間產(chǎn)物乙酰輔酶A (Ace-CoA) 產(chǎn)生受阻。Ace-CoA除作為代謝中間產(chǎn)物完成細(xì)胞能量代謝外，仍具有重要的的調(diào)控作用， 是表觀遺傳調(diào)控中組蛋白乙?；揎棧ɑ蜣D(zhuǎn)錄活化的前提條件）的重要底物，因此Bhlhe40缺失CD8+ T細(xì)胞中細(xì)胞因子與效應(yīng)分子基因轉(zhuǎn)錄均因此受到了影響，從而導(dǎo)致了Trm與TIL細(xì)胞的功能損傷。為了彌補(bǔ)由于Bhlhe40缺失引起的Trm與TIL細(xì)胞功能損傷，作者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)篩選表觀遺傳調(diào)控化合物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑Tubastatin-A 與乙酸鈉（組蛋白乙酰化另一重要底物）聯(lián)合使用（TA/AC）可以有效促進(jìn)Bhlhe40缺失CD8+ T細(xì)胞效應(yīng)功能與組織駐留能力，并能夠提升正常CD8+ T細(xì)胞的這一系列能力。
該項(xiàng)研究表明非淋巴組織與腫瘤中駐留的CD8+ T細(xì)胞通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Bhlhe40的表達(dá)水平來(lái)維持自身的代謝與表觀遺傳修飾，從而有效響應(yīng)再次感染以及腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療；并且通過(guò)這一機(jī)制，為日后腫瘤免疫治療效果預(yù)測(cè)以及藥物篩選提供了新思路。
免責(zé)聲明：本網(wǎng)轉(zhuǎn)載自其它媒體的文章，目的在于弘揚(yáng)科技創(chuàng)新精神，傳遞更多科技創(chuàng)新信息，并不代表本網(wǎng)贊同其觀點(diǎn)和對(duì)其真實(shí)性負(fù)責(zé)，在此我們謹(jǐn)向原作者和原媒體致以崇高敬意。如果您認(rèn)為本站文章侵犯了您的版權(quán)，請(qǐng)與我們聯(lián)系，我們將第一時(shí)間刪除。
首先通過(guò)對(duì)腫瘤病人臨床樣本以及小鼠CD8+ T細(xì)胞分析，研究者發(fā)現(xiàn)相較于循環(huán)或免疫器官中的CD8+ T細(xì)胞，Trm與TIL細(xì)胞均高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Bhlhe40及其相關(guān)基因簇。對(duì)于Bhlhe40缺失小鼠進(jìn)行病毒感染以及腫瘤接種，研究者發(fā)現(xiàn)在流感病毒感染過(guò)程中，Bhlhe40缺失并不影響效應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞與脾臟記憶性CD8+ T細(xì)胞的功能，卻特異性地降低了肺中的Trm細(xì)胞數(shù)量，從而使得Bhlhe40缺失小鼠在二次流感感染中難以得到由Trm細(xì)胞介導(dǎo)的有效保護(hù)。而在皮下接種腫瘤實(shí)驗(yàn)中， 作者發(fā)現(xiàn)Bhlhe40缺失CD8+ T細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)后期顯示出了較差的抗腫瘤能力，從而難以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)對(duì)于Bhlhe40上游信號(hào)分析，作者發(fā)現(xiàn)PD-1-PD-L1信號(hào)通路顯著抑制Bhlhe40表達(dá)，并且Bhlhe40缺失的荷瘤小鼠對(duì)于PD-L1抗體治療并不響應(yīng)，這也預(yù)示Bhlhe40在TIL細(xì)胞中的表達(dá)水平有潛力成為免疫檢查點(diǎn)阻斷治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
作者進(jìn)一步對(duì)Bhlhe40的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，通過(guò)RNA-seq以及代謝組學(xué)分析， 作者發(fā)現(xiàn)Bhlhe40作為轉(zhuǎn)錄因子，可以結(jié)合在一系列線粒體相關(guān)基因啟動(dòng)子上，從而調(diào)控線粒體氧化呼吸功能；Bhlhe40缺失CD8+ T細(xì)胞下調(diào)了包括三羧酸循環(huán)等線粒體代謝途徑，從而使得代謝中間產(chǎn)物乙酰輔酶A (Ace-CoA) 產(chǎn)生受阻。Ace-CoA除作為代謝中間產(chǎn)物完成細(xì)胞能量代謝外，仍具有重要的的調(diào)控作用， 是表觀遺傳調(diào)控中組蛋白乙?；揎棧ɑ蜣D(zhuǎn)錄活化的前提條件）的重要底物，因此Bhlhe40缺失CD8+ T細(xì)胞中細(xì)胞因子與效應(yīng)分子基因轉(zhuǎn)錄均因此受到了影響，從而導(dǎo)致了Trm與TIL細(xì)胞的功能損傷。為了彌補(bǔ)由于Bhlhe40缺失引起的Trm與TIL細(xì)胞功能損傷，作者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)篩選表觀遺傳調(diào)控化合物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑Tubastatin-A 與乙酸鈉（組蛋白乙酰化另一重要底物）聯(lián)合使用（TA/AC）可以有效促進(jìn)Bhlhe40缺失CD8+ T細(xì)胞效應(yīng)功能與組織駐留能力，并能夠提升正常CD8+ T細(xì)胞的這一系列能力。
該項(xiàng)研究表明非淋巴組織與腫瘤中駐留的CD8+ T細(xì)胞通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Bhlhe40的表達(dá)水平來(lái)維持自身的代謝與表觀遺傳修飾，從而有效響應(yīng)再次感染以及腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療；并且通過(guò)這一機(jī)制，為日后腫瘤免疫治療效果預(yù)測(cè)以及藥物篩選提供了新思路。
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