2019年10月3日，來自美國基因泰克公司(Genentech, Inc.)Tangsheng Yi、Robert A. Lazarus和Joseph R. Arron團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表了題為An Allosteric Anti-tryptase Antibody for the Treatment of Mast Cell-Mediated Severe Asthma的長文。研究人員發(fā)現(xiàn)在二型免疫反應(yīng)低的哮喘中胰蛋白酶水平顯著上升。胰蛋白酶水平高的患者對于抗IgE治療效果較差。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一款針對人β-胰蛋白酶的抑制性抗體，能將激活的四聚體胰蛋白酶解離成無活性的單體。此款抗體能夠降低人源化小鼠IgE介導(dǎo)的全身過敏反應(yīng)以及抑制蛔蟲致敏食蟹猴的氣道胰蛋白酶活性，并且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)。
　　為了驗(yàn)證胰蛋白酶活性水平是否與二型免疫反應(yīng)相關(guān)，研究人員發(fā)現(xiàn)在輕度哮喘的患者中，二型免疫反應(yīng)相關(guān)的血清中的嗜酸性粒細(xì)胞和血清骨膜素水平與肺泡灌洗液中的胰蛋白酶水平呈正相關(guān)。然而在重度哮喘患者中，二者則沒有明顯相關(guān)性。肺泡灌洗液中的胰蛋白酶的水平會(huì)隨著哮喘疾病的嚴(yán)重程度增加而升高。利用全基因組測序技術(shù),研究人員還發(fā)現(xiàn)具有活性的胰蛋白酶等位基因的數(shù)量與重度哮喘患者存在相關(guān)性。進(jìn)一步的分析也發(fā)現(xiàn)，具有活性的胰蛋白酶等位基因的數(shù)量與臨床Omalizumab治療效果呈反相關(guān)。于是作者接下來致力開發(fā)出針對胰蛋白酶的抑制性抗體。研究人員用重組人單體和四聚體βI-胰蛋白酶對小鼠，大鼠和兔進(jìn)行了免疫，經(jīng)過篩選后得到了能夠抑制大于90%的βI-胰蛋白酶活性的抗體。同時(shí)通過解開抗體的晶體結(jié)構(gòu)來揭示抗體解離胰蛋白酶四聚體結(jié)構(gòu)的機(jī)制。
　　由于這種抗體是針對人胰蛋白酶，作者利用人肥大細(xì)胞移植的NOD.scidIL2rgnullSCF/GM-CSF/IL-3 (NSG-SGM3) 小鼠進(jìn)行有效性試驗(yàn)。移植的人肥大細(xì)胞表面表達(dá)hFcεRI、hKIT (CD117) 和胰蛋白酶。最終發(fā)現(xiàn)這種抗體能夠抑制IgE引起的全身過敏反應(yīng)。利用非人類的靈長類動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗胰蛋白酶IgG4具有較慢的系統(tǒng)清除率，半衰期約為15天。抗胰蛋白酶IgG4能夠顯著抑制蛔蟲吸入致敏的食蟹猴的肺部胰蛋白酶和尿組胺代謝產(chǎn)物水平。
　　綜上，這款抗體以其良好的藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)抑制胰蛋白酶活性的作用，為臨床治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)的人重度哮喘提供了堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。
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