2019年8月30日，莊小威教授實驗室在Science雜志上發(fā)表了題為Membrane-associated periodic skeleton is a signaling platform for RTK transactivation in neurons的文章，報道了其利用超分辨率成像技術(shù)完成的一項新發(fā)現(xiàn)。在文章中，作者直接觀察到了細胞膜受體與細胞膜下的蛋白骨架結(jié)構(gòu)的相互作用，并驗證了這一相互作用對受體下游信號通路的調(diào)控機制。
　　在之前的研究中，莊小威實驗室已經(jīng)利用超分辨率成像技術(shù)成功識別了神經(jīng)元細胞中位于細胞膜下的一層由肌動蛋白（Actin）、血影蛋白（Spectrin）等組裝而成的具有周期性排列的骨架結(jié)構(gòu)（Membrane-associated Periodic Skeleton, MPS）。超分辨率成像技術(shù)在研究中起到了關(guān)鍵作用，成功地解析了常規(guī)顯微鏡無法分辨的細胞內(nèi)精細結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，作者在本文中進一步發(fā)現(xiàn)，在超分辨率顯微鏡下可以觀察到多種細胞膜蛋白與MPS成分蛋白的共定位（Co-localization）。這些膜蛋白中包括G蛋白耦聯(lián)受體CB1和細胞粘附分子NCAM1，而二者均已被證明可以間接激活絡(luò)氨酸激酶受體（Receptor Tyrosine Kinase, RTK）的功能。
　　在蛋白共定位的基礎(chǔ)上，作者發(fā)現(xiàn)激活CB1和NCAM1可以促使其與MPS成分蛋白的共定位增加，而選擇性抑制MPS則可以抵消激活前者帶來的效果。這一實驗證明了CB1和NCAM1的功能很可能決定于它們與MPS的相互作用。之后作者進一步證明了CB1和NCAM1對于RTK及其下游Erk信號通路的激活同樣需要MPS參與。受到這一啟發(fā)，作者再次使用超分辨率成像對RTK受體蛋白以及介導其下游信號通路的Src蛋白的定位進行了觀察，發(fā)現(xiàn)這些蛋白同樣與MPS以及CB1/NCAM1具有共定位，并且共定位同樣受到CB1/NCAM1激動劑和MPS抑制劑的影響。由此，作者證明MPS可以募集多種RTK相關(guān)蛋白，并藉此促進其相互作用，完成RTK受體的激活。
　　在觀察到MPS介導的RTK受體激活后，作者進一步發(fā)現(xiàn)受體激活后MPS結(jié)構(gòu)將在一定程度上被降解，而這一降解過程受RTK下游Erk信號通路正向調(diào)節(jié)。由于MPS降解后其募集的蛋白之間的穩(wěn)定性降低，MPS的降解促進了內(nèi)吞作用介導的RTK受體的回收和下游信號的減弱。經(jīng)過這一系列過程，細胞利用MPS對RTK受體相關(guān)蛋白的募集和MPS的降解完成了受體信號激活—下游信號通路激活—受體回收—下游信號通路減弱這一經(jīng)典的負反饋環(huán)路。
　　綜上所述，莊小威實驗室利用超分辨率成像技術(shù)對膜受體信號通路及其負反饋調(diào)節(jié)這一教科書級別的生物過程進行了重新“審視”，并發(fā)現(xiàn)了一條全新的介導這個過程的機制。利用分辨率的優(yōu)勢，研究者得以直接觀察以往無法觀察到的亞細胞結(jié)構(gòu)，并通過觀察結(jié)果更加直接的提出假設(shè)，“捅破”遺傳或生物化學結(jié)果與細胞生物學過程間的“窗戶紙”。相信隨著超分辨率成像技術(shù)的普及，更多的難題可以被破解，更多的科學問題可以得到更精確的解答。
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