白血病（Leukemia）是一種血液系統(tǒng)癌癥，表現(xiàn)為骨髓、血液以及其他組織被無限增殖的不成熟的造血細(xì)胞浸潤，抑制正常的造血功能。髓系白血病（Myeloid Leukemia,ML）是指粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞或巨核系發(fā)生病變的白血病。ML是兒童中出現(xiàn)頻率最高的癌癥，而患有唐氏綜合征（Down syndrome,DS）的兒童ML的發(fā)病率是正常兒童的150倍。伴隨DS的ML（ML-DS）患兒在患病前往往出現(xiàn)一個特殊的階段，稱為短暫性異常骨髓增殖（transient abnormal myelopoiesis,TAM）。30%的唐氏綜合征兒童造血干細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子GATA1發(fā)生突變最終導(dǎo)致TAM，其中又有20%的兒童中GATA1突變的細(xì)胞又獲得其他突變，在5年內(nèi)使TAM發(fā)展為ML-DS。
　　近日，來自德國馬丁路德?哈勒維騰貝格大學(xué)的Jan-Henning Klusmann團(tuán)隊(duì)，來自漢諾威醫(yī)學(xué)院的Dirk Heckl與來自英國牛津大學(xué)Paresh Vyas團(tuán)隊(duì)共同在Cancer Cell雜志上發(fā)表文章Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome。作者首先使用三種方法對111位TAM和141位ML-DS病人的外周血和骨髓樣本的基因組序列（其中包括12個成對的TAM和ML-DS樣本）進(jìn)行分析，分別是全外顯子測序，使用RNA捕獲的定向測序和基于擴(kuò)增子捕獲靶向序列測序。與之前報道類似，在ML-DS的樣本中，突變多發(fā)生在編碼黏連蛋白復(fù)合體的基因，包括STAG2,RAD21, SMC1A, SMC3, CTCF和NIPBL（占比47%），JAK家族基因MPL和KIT（占比48%），表觀遺傳調(diào)控基因KANSL1，EZH2，SUZ12（占比36%）和Ras家族基因中（占比20%）。此外，作者鑒定到新的熱點(diǎn)突變CSF2RB（A455D/T），占比4.7%。通過分析疾病發(fā)展過程中的基因突變率，作者發(fā)現(xiàn)28%的突變并非發(fā)生在所有的癌細(xì)胞中。而編碼黏連蛋白復(fù)合體核心亞基的基因和JAK家族基因的突變更可能發(fā)生在所有癌細(xì)胞中。特別地，CSF2RB（A455D）在突變的樣本中均存在于所有的癌細(xì)胞中。
　　而在TAM樣本中，基因突變的發(fā)生率明顯低于ML-DS樣本。除所有樣本的GATA1均突變失活外，并無其他突變與ML-DS樣本的突變不同，并且雙熒光素酶報告實(shí)驗(yàn)表明這些突變不影響STAT5的活性，這說明TAM樣本中除GATA1外的其他突變對TAM的發(fā)生無決定作用，即僅有GATA1突變?yōu)榘籽∏捌诎l(fā)生所必需。
　　作者進(jìn)一步鑒定了首次發(fā)現(xiàn)的突變CSF2RB（A455D）在TAM轉(zhuǎn)化到ML-DS過程中的作用。CSF2RB能夠與受體特異的α鏈和細(xì)胞因子形成復(fù)合體，介導(dǎo)JAK，PI3K-AKT-mTOR和MEK/ERK信號通路的激活，調(diào)控造血細(xì)胞的存活，增殖和分化。位于跨膜區(qū)的丙氨酸替換為帶負(fù)電的天冬氨酸（A455D）進(jìn)而促進(jìn)與自身和受體α鏈二聚化，從而持續(xù)激活下游信號。作者發(fā)現(xiàn)，CSF2RB（A455D）能夠促進(jìn)人白血病細(xì)胞系TF1在無GM-CSF環(huán)境下增殖，并增加移植TF1細(xì)胞小鼠的死亡率。CSF2RB（A455D）還抑制造血細(xì)胞的分化為成熟的巨核細(xì)胞（CD41+/CD42b+），而使用JAK抑制劑ruxolitinib能夠回復(fù)這種效應(yīng)，說明突變CSF2RB（A455D）激活JAK信號通路，誘導(dǎo)癌變發(fā)生。
　　為揭示由TAM到ML-DS的轉(zhuǎn)化過程，作者在小鼠胚胎肝細(xì)胞中使用靶向Gata1的第二外顯子的CRISPR-Cas9系統(tǒng)敲除Gata1，并將胎肝細(xì)胞移植到骨髓被清除的受體小鼠中，成功構(gòu)建能夠模擬TAM的模型。作者針對臨床樣本中檢測到突變的基因設(shè)計gRNA，將gRNA混合后導(dǎo)入胎肝細(xì)胞，移植到小鼠中。通過對38只發(fā)生ML的小鼠癌細(xì)胞進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)82% 能夠與Gata1協(xié)同調(diào)控TAM到ML-DS的轉(zhuǎn)化過程。
　　作者分析了111位TAM和141位ML-DS病人的外周血和骨髓樣本的基因組序列，發(fā)現(xiàn)僅有GATA1突變?yōu)榘籽∏捌诎l(fā)生所必需；同時還鑒定了ML-DS新的熱點(diǎn)突變CSF2RB（A455D）。作者又建立了TAM轉(zhuǎn)化到ML的小鼠模型，使用該模型鑒定得到18個在其中發(fā)揮重要作用的基因，從而為研究轉(zhuǎn)化過程奠定了基礎(chǔ)，未來可為控制唐氏綜合征兒童白血病的發(fā)生提供新的策略。
免責(zé)聲明：本網(wǎng)轉(zhuǎn)載自其它媒體的文章，目的在于弘揚(yáng)科技創(chuàng)新精神，傳遞更多科技創(chuàng)新信息，并不代表本網(wǎng)贊同其觀點(diǎn)和對其真實(shí)性負(fù)責(zé)，在此我們謹(jǐn)向原作者和原媒體致以崇高敬意。如果您認(rèn)為本站文章侵犯了您的版權(quán)，請與我們聯(lián)系，我們將第一時間刪除。