KRAS和TP53基因突變與胰腺導管腺癌密切相關，后者是目前最常見的胰腺癌類型。胰腺癌在被診斷時通常已經(jīng)發(fā)展為惡性腫瘤，這使患者的五年生存率極低（不到10%）。因此，了解它在分子水平上如何發(fā)展可能有助于抗癌藥物的開發(fā)。北海道大學的Hisataka Sabe及其同事在人類癌細胞和小鼠疾病模型中進行了測試，以研究KRAS和TP53基因突變在胰腺導管癌中的作用。這項研究已發(fā)表在美國國家科學院院刊(PNAS)上。
　　他們發(fā)現(xiàn)KRAS的突變增加了兩種蛋白質(zhì)ARF6和AMAP1的產(chǎn)生，他們之前發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白質(zhì)構成了參與癌細胞侵襲和惡性的信號途徑。TP53基因的突變也被發(fā)現(xiàn)促進ARF6活化，此外還引起稱為甲羥戊酸途徑的代謝途徑過度激活。該途徑因其在增強某些癌癥侵襲性方面的作用而為人所知。
　　對ARF6-AMAP1途徑的進一步研究發(fā)現(xiàn)，除了促進其在細胞內(nèi)的循環(huán)外，它還參與促進癌細胞上稱為PD-L1免疫檢查點蛋白的細胞表面表達。癌細胞上PD-L1的表達幫助它們逃避免疫系統(tǒng)以避免攻擊。突變的KRAS和TP53基因，以及甲羥戊酸途徑的過度激活，都在PD-L1的最終細胞表面表達和循環(huán)中起著至關重要的作用。
　　Hisataka Sabe說：“我們發(fā)現(xiàn)胰腺癌的兩種眾所周知的驅(qū)動突變可以通過促進ARF6途徑促進對其他組織的侵襲和免疫系統(tǒng)的逃避。這意味著惡性腫瘤可以與腫瘤平行發(fā)展，因此在早期階段很難檢測到癌細胞。我們還需要進一步的研究來確定PD-L1參與免疫逃避的程度，還需要研究考慮PD-L1和ARF6靶向藥物是否可以使胰腺癌細胞更容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊?！?
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