順式作用元件是位于基因旁側(cè)序列中能影響基因表達的非編碼DNA序列。這些順式作用元件的突變可能影響與基因轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而調(diào)控基因表達，進而改變生物表型和適應(yīng)度景觀。一個完整的適應(yīng)度景觀由一個適應(yīng)度函數(shù)定義，該函數(shù)將序列空間中的每個序列映射到其相關(guān)的適應(yīng)度。但調(diào)控DNA序列與適應(yīng)度建立的映射關(guān)系很難可靠地推廣到整個序列空間，因此構(gòu)建完全的適應(yīng)度景觀一直難以實現(xiàn)。

近日，美國科學家團隊在《Nature》上發(fā)表了題為“The evolution, evolvability and engineering of gene regulatory DNA”的文章，該研究基于釀酒酵母生物模式建立了啟動子（一種順式作用元件）深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。

研究團隊利用數(shù)百萬個隨機取樣的啟動子序列及其在酵母中的測量表達水平，發(fā)現(xiàn)設(shè)計的“序列到表達”卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型具有良好的預(yù)測性能，可用于基因表達工程的序列設(shè)計。利用該模型，團隊評估了在不同進化場景下對基因表達進化的適應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)在隨機遺傳漂移和“強選擇-弱突變”定向選擇等進化場景下，表達調(diào)控進化是快速的，并且受到“遞減回歸的基因上位性”影響；不同環(huán)境中相互沖突的表達目標限制表達適應(yīng)性；基因表達的穩(wěn)定選擇可緩和調(diào)節(jié)復雜性。團隊提出從調(diào)節(jié)序列的自然變異中檢測基因表達選擇特征的方法，并使用這種方法發(fā)現(xiàn)收斂表達調(diào)控進化的實例。團隊評估了調(diào)控序列突變的魯棒性，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)突變效應(yīng)大小遵循冪律，可視化了啟動子適應(yīng)度景觀，說明了自然調(diào)節(jié)序列群體的突變穩(wěn)健性。

研究團隊的工作為表達調(diào)控序列的設(shè)計和表達調(diào)控基本問題提供了通用框架，可促進合成生物學、細胞和基因治療及代謝工程進一步發(fā)展。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04506-6

注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點和立場，僅供參考。
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