肝癌病人中普遍存在Wnt信號(hào)通路的異常激活，因此阻斷Wnt信號(hào)通路是抑制肝癌生長(zhǎng)的有效手段。但是Wnt信號(hào)在正常生理過(guò)程中也發(fā)揮了重要作用，直接靶向Wnt或其受體FZD來(lái)抑制Wnt信號(hào)激活勢(shì)必會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響，造成不可預(yù)期的off-tumor副反應(yīng)。因此，靶向腫瘤特異性Wnt共受體，是降低off-tumor副反應(yīng)、阻斷Wnt信號(hào)激活、抑制腫瘤生成的可行性策略。

　　GPC3是特異性高表達(dá)于肝癌細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，已知其作為共受體激活Wnt信號(hào)，促進(jìn)肝癌的增殖。但是GPC3與Wnt相互作用的精細(xì)分子機(jī)制以及GPC3如何起始Wnt信號(hào)的活化過(guò)程尚不清楚,導(dǎo)致無(wú)法對(duì)GPC3的功能進(jìn)行精確阻斷，同時(shí)對(duì)于已經(jīng)獲得的具備Wnt信號(hào)阻斷功能的GPC3抗體，也無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估與優(yōu)化，制約了肝癌靶向性治療策略的開(kāi)發(fā)。
　　南京醫(yī)科大學(xué)高威課題組圍繞這一科學(xué)問(wèn)題，建立了GPC3蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型，根據(jù)模型表面的疏水性區(qū)域特征，闡明了GPC3與Wnt3a互作的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了GPC3/Wnt3a復(fù)合物對(duì)肝癌發(fā)生的重要作用；并設(shè)計(jì)人源化單域抗體針對(duì)GPC3/Wnt3a復(fù)合物的互作位點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，為肝癌的靶向性治療提供了理論依據(jù)，具有直接的轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。
　　相關(guān)研究結(jié)果于2019年4月發(fā)表在國(guó)際肝病領(lǐng)域頂級(jí)期刊Hepatology雜志。

原文地址：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30646

 

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